在科学研究上,首先要有远大的目标和理想。
志之所趋,无远弗届,穷山距海,不能限也。
——这是裴善赡的开场白,热血而激昂。
攀登朗斯峰时,与日出合影。照片由本人提供
实验室里,潜心科学;实验室外,热爱自然。当困难挡道、实验迂回时,他并不气馁,那是常年户外徒步及登山中汲取的信心:恒心专注,终会抵达远峰。
在小镇出生成长,裴善赡自小就每天沿河堤步行几里求学。自那时起,出发和前行便成为他惯常的姿态;长大后辗转多地求学工作,攀登的姿态,也始终推动着他的学习、科研、工作不断向前。
科学和攀登这两件事,在裴善赡身上结合得严丝合缝。“在科学上没有平坦的大道,只有不畏劳苦沿着陡峭山路攀登的人,才有希望达到光辉的顶点。”《资本论》中的这句话,送给裴善赡,好像再合适不过。
踏入生物学之门
始于一双善于发现美的眼睛
在户外徒步和爬山时,裴善赡常带着相机和笔,记录山川湖泊、日落星河。在大自然中,他练就了一双善于发现美的眼睛。
在中国科学技术大学读本科时,“细胞生物学”为裴善赡打开了科研之门。他至今还记得那个让他震撼的瞬间:在姚雪彪老师实验室工作时,通过激光共聚焦显微镜看到细胞的有丝分裂过程。
他兴致勃勃地描述:“细胞如同夜空中一个充满魔力的星球,从它的南北两极发射出千万个绿色丝状微管,富集在赤道区域,通过精巧的红色着丝点附着于紫色染色体的中部,牵拉着富含神奇生命遗传物质的染色体向两极运动,确保了生命信息的准确传递。”
有丝分裂,一种真核细胞分裂产生体细胞的过程。在生物课上,似乎很常见。但在裴善赡眼中,那是生命绽放的华彩。
发现美、认识美、创造美,这正是科研的本来面目。
确定研究方向
源于对生命的关切
如果说,起初对生物学的喜爱源自一双善于发现美的眼睛;那么,后来推开血液学研究的大门,则经历了从感性认识上升到理性认识的过程。
2007年,裴善赡来到美国罗切斯特大学医学院攻读博士学位,在博士一年级轮转实验室时,他开始思索博士的研究方向,当时只有一个简单的想法:“学有所用”。
当时,白血病干细胞领域知名学者克雷格·乔丹(Craig Jordan)教授正围绕白血病患者的原代肿瘤样本开展⼀系列的转化医学研究。裴善赡心想:直接惠及患者,很有研究价值和社会意义。之后,便师从乔丹教授完成博士、博后以及研究助理教授的职业生涯进程,推动了他在血液疾病尤其是急性髓系白血病领域不断学习。
乔丹教授鼓励基础实验室成员深入临床一线观察诊断、用药以及病人的诉求。“至今,我仍记得跟随医生们去看望白血病患者的情形。”裴善赡说,素雅的诊室里,史密斯医生面对一位白血病复发的中年女性,平和地讲述着不妙的病情。而那位饱受化疗之苦的女士,听到噩耗瞬间那突然发红又转瞬坚忍的眼神,实在令我难忘。
那一刻,裴善赡明白了,他研究的不只是一个基因、一个分子、一个细胞,而是由它们组成的一个个有温度、有故事的人。
做出开拓性研究
依赖于执着探索的心
要做出重要的、具有影响力的科学发现,更依赖于执着探索的心灵。
攀登Sneffels峰
脚下是悬崖峭壁,4000米的山脊线在背后蜿蜒,这是裴善赡攀登美国科罗拉多州南部山脉Sneffels峰冲顶时留下的照片。
裴善赡始终向往山顶的风景,向往着挑战高峰。2019年时,他参与分析一项大型白血病项目的多组学数据,起初他毫无头绪。“复杂的数据,如同看不到通往峰顶的路;技术的挑战,就像不可预测的天气,困扰着我。”
“登山时,最能支撑你突破艰难险阻、不断向前的,是那清晰、屹立不动的峰顶。”在裴善赡的科研中,这句话被推到极致。就这样,他仔细梳理思路,思考这次数据分析的“峰顶”在哪里?明确方向,增强信念。
最终,他将专注点聚焦于FDA新批准的用于治疗白血病的小分子药物“维奈克拉(Venetoclax)”上。通过分析后发现,对“维奈克拉”耐药的白血病细胞显著富集一个神秘的5号基因集合。
“这个基因集合的名称不具有任何生物学意义,但是富集的程度却异常显著。它代表了什么?”寻着线索,裴善赡从十几年前的一篇论文中找到出处:这个5号基因集合其实富集了具有高度单核细胞分化特征的白血病亚型。
于是,裴善赡有了一个大胆的猜测:“癌症的发育水平会不会决定白血病患者是否对维奈克拉耐药?”“高分化的白血病患者细胞是否对维奈克拉格外耐药?”“该类患者的肿瘤又依赖什么机制生存?对什么药物尤其敏感?”
这些问题,如同爬山时看到渐渐露出真容的山顶,点燃了原本疲惫的身体。
实验结果很快验证了猜想,合作的临床医生Daniel Pollyea也在患者身上找到了迹象:“你可能是对的!”
裴善赡以独立一作发表于Cancer Discovery杂志的相关研究。
最终,这份工作发表于重要肿瘤学杂志Cancer Discovery,受到白血病干细胞之父John Dick教授在2020年美国AACR专题会议上的高度点评,并入选美国肿瘤研究协会(AACR)2020年度Cancer Discovery 杂志最高被引论文系列。因具有明确的诊疗价值,协助Craig Jordan实验室获得了多项横向研发项目的资助,用于继续研究可治疗对“维奈克拉”疗法耐药患者的新方案。
裴善赡强烈感受到自己的基础科研可以为临床治疗提供线索并被验证:“最能让一个科研工作者开心的事,或许就是你所发现的东西在临床上得以验证。那是一种跋山涉水后的满足感!”
踏上新征途
为减少AML患者耐药和复发做贡献
2022年新年伊始,裴善赡再次踏上新的征途,加入威尼斯电子游戏大厅血液与免疫疾病研究团队。
“看重威尼斯电子游戏大厅的平台优势以及基础和临床的紧密结合。”裴善赡说,威尼斯电子游戏大厅穿过一条连廊,便是全国排名前列的血液学科,有丰富的临床病理,对从事血液癌症研究十分有利。
未来,裴善赡将持续致力于血液系统恶性肿瘤——“急性髓系白血病(AML)”的基础及临床医学研究。特别是,聚焦于可导致白血病患者高复发率的“白血病干细胞(LSC)”的特性及新药开发方向的研究,建立实验室与临床“零距离”的实验室,持续为解决AML患者临床复发的难题做出努力。
在通往治愈AML顶峰的征途上,白血病患者的肿瘤如同一片黑暗森林,白血病干细胞(LSC)就如同肿瘤大树的树根,深埋于地下,盘根错节。即使树干在被药物摧毁后,仍然会携着残存的根部,卷土重来,肆意妄行,导致复发。因此,准确识别并深度清除这片黑暗森林的根源LSC,是解决AML复发的关键。
不仅如此,课题组近期的研究工作揭示了更多的挑战——区别于经典LSC学说,AML患者体内的LSC可具有显著的异质性,如同在这片黑暗森林里,实则种植着不同种属的肿瘤大树,而它们的树根也拥有着不同的生存方法,需要逐一识别和清除。
因此,未来的的工作将致力于解析这片黑暗森林里掩藏于地表之下的复杂根系系统的发生发展规律,为从根源上铲除这片黑暗森林并避免其复发做出贡献。
裴善赡相信,医学研究从来就不是一个登山者的征途,它需要很多怀揣热情的登山者的尝试,“只需循着心中的热情向前,就会发现一路上永远不缺和你一样为之燃烧的人。”
当一位登山者跋山涉水,穿过黑暗森林后,原本遥远的山峰赫然立在眼前时,就是对一位登山者最好的奖励。