赶路，是孔娜常有的姿态。筹备实验室、组建团队、参加学术会议、撰写项目报告、接洽合作者……每逢见面，她总是步履匆匆。
孔娜在哈佛大学医学院完成博士联合培养项目后，继续留下开展了博士后研究。2022年回到杭州，回到科研工作起步的地方，孔娜更显游刃有余。毫不夸张地说，从回国飞机落地起，她脑中构思已久的工作计划便渐次展开。
赶路，因为时不我待。孔娜的研究方向是mRNA（信使核糖核酸）治疗，这个目前风靡世界的领域，不乏人才争相竞技，因此她必须跑得更快。 mRNA技术有潜力用于预防和治疗感染性疾病、罕见病、免疫和肿瘤类型的疾病。读博期间，孔娜已经开始研究如何解决mRNA药物在重大疾病治疗领域应用的“卡脖子”问题，自主开发了药物递送平台。 从哈佛大学医学院回国后，她要继续在威尼斯电子游戏大厅找到更多的递送方法，精准、安全、可控地将mRNA药物输送至病灶部位，让更多疾病的治愈变得有迹可循。
推开mRNA核酸治疗的大门 mRNA核酸治疗曾一度“默默无闻”。孔娜攻读博士期间，身边很多人怀疑这种方法是否可行；即使时间来到2020年伊始，孔娜在位于波士顿的实验室里钻研着不太引人注目的mRNA合成与递送问题，在科研界之外，依然很少有人听说过mRNA核酸治疗。 直到SARS-CoV-2的爆发，mRNA疫苗被研发和使用，让mRNA治疗概念正式进入科学界和工业界的视野。现在，整个mRNA领域正在迅速发展，因为它改变了疾病治疗领域的游戏规则。 mRNA又称信使核糖核酸，是一种带负电的单链分子，它携带从细胞核DNA到胞浆蛋白质翻译的遗传密码。“如果说DNA是存储器，那么mRNA就是读卡器。”孔娜说，没有mRNA，人类的遗传信息就不能被使用，而最终发挥作用的蛋白质就不能被制造。 近两年mRNA技术应用于疫苗已显示出其独特优势，而孔娜更感兴趣的是，除了用于治疗传染病，mRNA技术能否用于治疗如罕见病、自身免疫性疾病以及肿瘤免疫治疗呢？这就是孔娜选择mRNA核酸治疗的初心。 追求初心的道路上，总是困难重重。mRNA不是一种容易被操作的分子，很快就降解；即便mRNA能被稳定合成并注射到动物体内，也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。此外，比起皮下注射的疫苗制剂，将mRNA药物安全、完整、有效地递送到体内非常艰难，克服体内的血液循环阻力面临诸多挑战。正如 1999 年《时代》杂志的一篇文章中所说，核酸治疗只有三个问题：递送、递送和递送。 充满挑战，也意味着拥有无限可能，mRNA药物的研发潜力巨大。“mRNA的作用机理使它就像一本餐谱一样，只要你设计好目标序列，就可以将细胞变成小型的药物工厂，mRNA引导细胞自己产生特定蛋白发挥系统药效。”孔娜说，这是多么奇妙的过程。 即使最初的选择不是热门赛道，她依然勇敢推开了mRNA核酸治疗的大门，“做科研就要不怕寂寞，追求结果，也享受探索求真的过程。”
给mRNA药物造一艘“运载火箭” mRNA药物潜力巨大，但要进入体内却要“过五关斩六将”，比如核酸的分子量较大并且带负电荷，不能自由通过生物膜；mRNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别；进入细胞后“卡”在内吞小体中无法发挥功能……这些困难与孔娜的科研工作“如影随形”。 “办法总比困难多，凡事都能找到突破口。”每次遇到困难，孔娜总这样激励自己。 “一是改造核酸分子，让其稳定并躲避免疫系统的识别；另外一个就是利用药物递送系统来护送这些脆弱的核酸分子进入体内细胞。”孔娜抓住这两个突破口，开始深入了解其内在机制，她通过化学和结构修饰体外转录后的mRNA，可以极大提高mRNA的稳定性来控制其半衰期和翻译速率。 众所周知，许多重大发现和重要突破，常常涉及不同学科的相互交叉和渗透。此时，一个机会正在向孔娜走近。 2017年，加入哈佛大学医学院纳米医学研究中心，她接触到了对她而言全新的领域--生物材料，为她的研究打开了新天地。 脆弱的mRNA分子需要载体的保护才能潜入体内细胞，借助这种比mRNA疗法本身应用更早的药物递送纳米颗粒的封装和保护，mRNA才可能成为一种药物，“如同造一艘‘运载火箭’，把药物送到指定位置。” 孔娜构建的mRNA与脂质聚合物纳米粒相结合，如同“运载火箭”终于装上了“燃料”，一个相对稳定又安全的mRNA药物递送系统被孔娜搭建起来。
探求临床应用价值 做到这一步就够了吗？ 不止于此，这类新型递送平台技术，是否能应用到临床治疗？孔娜要在疾病模型上进行测试和验证。 众所周知，p53抑癌基因对癌症发生发展至关重要，突变率高达50%以上，从营养代谢、DNA修复，到细胞衰老、恶变和凋亡都发挥重要调控功能。而且，即便没有出现p53基因突变的肿瘤患者，p53基因活性也处于抑制状态。 多年来，科学家们一直致力于寻找恢复p53基因活性的有效方法，但是疗效和副作用控制不尽如人意。孔娜想到：从p53抑癌基因下手。 为了加快实验进度，孔娜几乎住在了实验室。终于在2018年12月，孔娜成功地完成了p53-mRNA药物体系的所有实验验证。研究成果表明，脂质聚合物纳米粒子系统性递送mRNA修复p53肿瘤抑制因子，对p53缺失类型肿瘤的治疗高效可行。 使用mRNA纳米颗粒策略能够使肿瘤抑制蛋白p53具有可控制、可预测的表达，并且能够解决两个问题：一是DNA疗法恢复p53抑癌因子策略会导致潜在基因组突变；二是小分子药物恢复p53抑癌因子策略在p53缺失肿瘤治疗中无效的局限性。 更有意思的发现是，p53缺失不仅使肿瘤增殖失去控制，它所调控的其他下游基因也发生错乱，导致临床上许多药物无效或发生耐药，其中mTOR抑制剂依维莫司药物就是其中一种。 孔娜研发的p53-mRNA纳米颗粒还能够实现mTOR类药物耐药性的逆转，使其能够在耐药肿瘤中再次发生强大的治疗效果，有效解决了肿瘤耐药性方面的问题。 鉴于肿瘤中突变如此广泛的p53以及mRNA脂质纳米粒子在疫苗领域中的成功使用, 本项工作研发的mRNA纳米颗粒在肿瘤临床治疗中的应用充满潜力。这一研究成果最终发表在Science Translational Medicine杂志上。 孔娜还主导开发了首个粘性mRNA药物递送平台，能够实现mRNA药物的粘膜器官内局部递送，实现功能蛋白的特异性局部表达，有潜力用于疾病治疗临床转化或机理研究工作，其相关研究成果以封面论文的形式于今年2月发表在PNAS上。
希望治愈更多疾病 在哈佛大学医学院工作期间，孔娜受益于学科交叉融合带来的收获。在回国选择工作单位时，她依旧将学科交叉作为自己择业的重要因素之一。 “相对聚焦的研究方向、多学科背景的研究团队、基础研究与临床医学紧密结合，这些都深深吸引了我。”孔娜说，她因此决定加入威尼斯电子游戏大厅，运用自身所学来解决未满足的临床需求。 除了新冠疫苗的开发，mRNA作为蛋白替代治疗已经应用于肿瘤、干细胞、基因编辑等领域，而在罕见病治疗应用上仍然存在空缺。而孔娜准备深耕的领域正是肿瘤新抗原疫苗和罕见病的mRNA治疗，“这是两个被大众忽视、但是却非常适合mRNA治疗的领域！”孔娜兴奋地说。 目前，大多数罕见病都只能缓解症状，无法得到有效治疗。以罕见病中的甲基丙二酸血症遗传病（MMA）为例，这是一种严重危害我国儿童健康的遗传代谢病， 其原因是由于氨基酸/有机酸代谢异常导致血液中甲基丙二酸水平升高，定位于线粒体的MUT酶突变是MMA的主要类型，目前主要治疗方法是终生严格限制蛋白质摄入。孔娜憧憬，采用mRNA核酸治疗可以有效重新恢复细胞线粒体内MUT蛋白酶的活性，未来有望能开发出治疗MMA患儿的临床用药。 “让孤儿药不再孤单。”孔娜对未来充满信心，疑难未诊断疾病是威尼斯电子游戏大厅三大研究领域之一，会聚了高水平研究团队，有能力面向临床重大需求取得科研突破。此外，威尼斯电子游戏大厅与威尼斯电子游戏大厅附属医院合力建设了三大罕见病中心，丰富的临床资源也十分有利于孔娜开展相关科研工作。 “为治愈更多疾病带去希望，造福社会！”志存高远，催人奋进。历尽白日的喧嚣与忙碌，天色渐渐暗下来，孔娜疾步走向办公室，这是她留给自己的独处时间：深思、沉淀、总结问题。“做科研，要争分夺秒，更要花时间静心思考。”至此，眼前这个“赶路人”的形象更加清晰立体：赶路却不匆忙，奋进却不急躁，控制好节奏等待科研结出硕果。
